• English
  • Polish



Zawartość


Joanna Kulikowska, Małgorzata Albert, Artur Soja, Halina Sybirska

Leki o działaniu sercowo-naczyniowym we współczesnej kazuistyce toksykologicznej Katedry Medycyny Sądowej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach

Cardiovascular drugs in modern toxicological casuistry Forensic Medicine Department, Silesian School of Medicine in Katowice

Z Katedry Medycyny Sądowej Śląskiej AM w Katowicach

Kierownik: prof. dr hab. H. Sybirska

W pracy przedstawiono 36 przypadków zgonów osób zdiagnozowanych w Katedrze Medycyny Sądowej w Katowicach w latach 1990-2000. We wszystkich przypadkach w materiale biologicznym pobranym w czasie sekcji ze zwłok stwierdzono obecność leków o działaniu sercowo-naczyniowym. W 25 przypadkach zgon był wynikiem zatrucia po spożyciu w celach samobójczych nadmiernej dawki leków, w 5 był efektem omyłkowego ich przyjęcia i przedawkowania, w pozostałych przypadkach obecność tych ksenobiotyków w materiale ze zwłok nie miała znaczącego wpływu na przebieg zdarzenia zakończonego zgonem. Przedmiotem analizy chemiczno-toksykologicznej były próbki krwi, moczu oraz wycinki żołądka z zawartością, wątroby i nerki pobrane w czasie sekcji zwłok. W badaniach diagnostycznych wykorzystano metody: TLC, HPLC-DAD i TLC z UV. W zbadanym materiale najczęściej obserwowano obecność acebutololu, propranololu i werapamilu. Stężenia wykrytych leków zawarte były w szerokich granicach. Wysoki ich poziom w większości przypadków obserwowano w zawartości żołądka.
In the paper the authors have presented 36 cases of death of individuals diagnosed at the Forensic Medicine Department in Katowice in the years 1990-2000. In all cases cardiovascular drugs were found in biological material collected from the deceased during autopsies. 25 deaths resulted from intoxication after drug overdosage with the aim of commiting suicide, in 5 cases deaths were due to an accidental consumption and overdosage of drugs and in the remainder xenobiotics found in posmorten material did not influence significantly the course of the fatal event. The subject of the chemo-toxicological analysis was blood and urine samples and also specimens stomach with its contents, liver and kidneys collected during autopsy. TLC, HPLC-DAD and TLC with UV were used as diagnostic tools. Acebutolol, propranolol and verapamil were most often found in the biological material examinated. Determined drug concentrations ranged widely. In most cases their high levels were observed in stomach contents.
Słowa kluczowe: leki sercowo-naczyniowe, analiza chemiczno-toksykologiczna w materiale sekcyjnym
Key words: cardiovascular drugs,analitical toxicology in autopsy material

Wstęp

W Polsce tak jak i w innych krajach rośnie zachorowalność i umieralność na choroby układu sercowo-naczyniowego. Przynosi to zwiększone spożycie i podaż leków stosowanych w terapii wielu tych schorzeń. Stosunkowo łatwa dostępność do tej grupy środków leczniczych i wysoka ich efektywność w organizmie jest przyczyną, że przyjęte w nadmiernej dawce w celach niemedycznych mogą być szczególnie niebezpieczne dla zdrowia i życia. Występujący stosunkowo szybko ostry efekt toksyczny zakończony jest często zgonem, gdyż pomoc lekarska jest zazwyczaj spóźniona.

Materiał i metody

W latach 1990-2000 r. w Katedrze Medycyny Sądowej w Katowicach opracowano 36 przypadków zgonów, w których badaniem chemiczno-toksykologicznym stwierdzono obecność leków o działaniu sercowo-naczyniowym o zróżnicowanej pod względem struktury chemicznej budowie. Grupę zatrutych stanowiło 25 osób dorosłych w tym 17 kobiet i 8 mężczyzn w wieku od 18 do 64 lat oraz 9 osób nieletnich (8 dziewcząt i 1 chłopak) w wieku 14, 15, 16 i 17 lat oraz dwójka dzieci 5 i 10 lat.Grupę badanych osób ilustruje tabela I.

Przedmiotem analizy chemiczno-toksykologicznej były płyny ustrojowe i wycinki narządów wewnętrznych pobrane ze zwłok w czasie sekcji. Badaniem objęto: próby krwi w 17 przypadkach, moczu w 3 przypadkach, zawartość żołądka w 22 przypadkach, wycinki z wątroby w 30 przypadkach i wycinki z nerki w 30 przypadkach.

Płyny ustrojowe zbadano na obecność alkoholu etylowego metodą chromatografii gazowej i enzymatyczną ADH.

Materiał biologiczny poddano rutynowym procesom odbiałczania metodą wg Borkowskiego (1), a uzyskane wyciągi wodne ekstrahowano eterem ze środowiska kwaśnego, następnie chloroformem ze środowiska zasadowego. Uzyskane ekstrakty organiczne po podgęszczeniu przez oddestylowanie rozpuszczalników przeniesiono do małej, ściśle określonej ilości 96% alkoholu etylowego.

Tabela I. Liczba osób w organizmie, których stwierdzono leki o działaniu sercowo-naczyniowym.

Table I. Number of individuals with cardiovascular drugs in organisms.

płeć

sex

wiek

age

liczba przypadków n

number of cases n

kobiety

women

18-64

17

mężczyźni

men

19-41

8

dziewczyny

girls

14-17

8

chłopcy

boys

17

1

dzieci

children

5,10

2

Razem

Total

36

W analizie jakościowej ekstraktów alkoholowych wykorzystano metodę chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym G firmy Merck. Wstępne badania przeprowadzono w systemie skriningowym. stosując podstawowe układy rozwijające - chloroform: aceton (90:10) i metanol: amoniak (99:1) oraz zestaw odczynników wybarwiających (2).

Identyfikację wykrytych leków potwierdzono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z detektorem diodowym (HPLC+DAD) zastosowaną bezpośrednio do ekstraktów alkoholowych lub eluatów ze stref chromatogramu cienkowarstwowego(3,5). Do analizy niektórych substancji użyto metody spektrofotometrii w świetle ultrafioletowym (UV) wykorzystanej do eluatów sporządzonych ze zdjętych odpowiednich stref chromatograficznych (4,5). Metody HPLC i spektrofotometrii w świetle UV zastosowano do oceny ilościowej niezmienionej formy stwierdzonych substancji leczniczych (2).

Wyniki

W tabeli II przedstawiono okoliczności i rodzaj zdarzeń zakończonych zejściem śmiertelnym.

Rodzaj leków sercowo-naczyniowych wykrytych w organizmie osób zmarłych przedstawiono w tabeli III.

Wyniki badań jakościowych zestawiono w tabeli IV.

W tabeli V przedstawiono wyniki analizy ilościowej najczęściej spotykanych leków sercowo-naczyniowych w poszczególnych grupach zatruć.

Tabela II. Okoliczności i rodzaj zdarzeń poprzedzających zgon.

Table II. Circumstances and kinds of events before death.

rodzaj zdarzenia

kind of event

liczba przypadków n

number of cases n

spożycie nadmiernej dawki leków w celach samobójczych

drug overdosage from suicidal reasons

 

25

spożycie leku w stanie nietrzeźwości

drug consumption in a state of insobriety

 

3

podanie leku nasercowego w wyniku omyłkowej zamiany leku w aptece

accidental administration of cardiovascular drug

 

1

omyłkowe spożycie leku nasercowego

accidental consumption of cardiovascular drug

 

1

ostre zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym zakończone zgonem

fatal acute disorders in the cardiovascular system

 

4

zamachy samobójcze *

suicide attempts

 

2

razem

total

36

* samobójcze powieszenie, wykrwawienie po ugodzeniu nożem

* suicidal hanging, exsanguination after knife attack

Tabela III. Rodzaj leków wykrytych w materiale bilogicznym i liczba zdiagnozowanych przypadków.

Table III. Kind of drugs found in biological material and number of diagnosed cases.

rodzaj leku

kind of drug

b -adrenolityki

β-adrenolytics

leki blokujące kanał wapniowy

calcium canal blockers

leki stabilizujące błonę komórkową

cell membrane stabilizers

leki rozszerzające naczynia

vasodilaters

analeptyki

analestic

drugs

antyarytmiczne

antiarrhytmic

drugs

nazwa preparatu

name of substance

liczba przypadków n

number of cases n

acebutolol

acebutolol

(n=15)

propranolol

propranolol

(n=9)

atenolol

atenolol

(n=2)

werapamil

verapamil

(n=9)

nifendypina

nifedipine

(n=1)

prajmalina

prajmalinum

(n=2)

lignokaina

lignocaine

(n=1)

nikofuranoza

nicofuranose

(n=2)

nikethamid

nicethamide

(n=1)

digoksyna

digoxin

(n=1)

razem

total

26

10

3

2

1

1

Tabela IV. Wyniki analizy jakościowej.

Table IV. Results of quantitative analysis.

 

stwierdzona substancja

substance found

alkohol alcohol‰

liczba przypadków n

number of cases n

krew blood

mocz urine

acebutolol

acebutolol

0,0

0,0

3

<0,8 - 2,3>

4,1

4

acebutolol + inne leki

(luminal, pramolan, atenolol, werapamil, hydrochlortiazyd; propranolol i trójcykliczne antydepresanty, nifedypina i diklofenak, werapamil i weronal)

acebutolol + othere found (phenobarbitone, opipramol,atenolol, hydrochlorotiazide, propranolol and triciclic antidepresants, nifedipine and diclophenac, verapamil and barbital

0,0

0,0

3

<0,4 - 1,9>

<1,0 - 3,0>

5

propranolol propranolol

0,0

0,0

4

propranolol + inne leki

(piroxicam, neogilurytmal; fanodorm i

morfina, werapamil i barbital ]

propranolol + other drugs

(piroxicam, neogilurytmal; phenobarbital and morphine, verapamil i prominal and barbital

0,0

0,0

2

1,9; 2,2

 

2

werapamil

verapamil

0,0

 

1

2,0; 2,5

 

2

werapamil+ inne leki

(neogilurytmal, hydrochlortiazyd, furosemid

verapamil + other drugs

(neogilunytnal, hydrochlortiazyde, furosemide

0,0

0,0

1

0,8; 1,1

1,1; 2,7

2

atenolol atenolol

1,2

 

1

neogilurytmal neogilunytnal

0,0

 

1

neogilurytmal neogilunytnal

0,0

-

1

niketamid nicethamide

0,0

 

1

lignokaina lignocaine

0,0

1,1

1

kardilan, i opipramol

nicofuranose and opipramol

-

-

1

digoxina, kardilan, pramolan

digoxin, nicofuranose and opipramol

0,0

 

1

razem total

36

Tabela V. Wyniki analizy ilościowej najczęściej wykazanych leków sercowo-naczyniowych.

Table V. Results of quantinative analysis of cardiovascular drugs found most often.

stwierdzona substancja

substance found

badany materiał stwierdzone stężenia [μg/g]

concentrations in material examined [μg/g]

żołądek

stomach

wątroba

liver

nerka

kidney

krew

blood

acebutolol

acebutolol

409,0; 15,0; 98,0; 565,0; 1470,0

<15,0-1470,0>

312,0; 720,0; 177,0; 8,0; 12,0; 88,0

<8,0 - 720,0>

260,0; 570,0;

170,0; 15,0; 24,0; 149,0

<15,0-570,0>

1740; 348;

30

acebutolol i inne leki

acebutolol and other drugs

130,8; 92,0; 100

b.m.*; 31,2

b.m.*; 6,0;

5,4

propranolol propranolol

46,0; 135,0; 3,4;

214,0; 0,5; 0,5

225,0; 0,3; 0,4

 

propranolol i inne leki

propranolol and other drugs

16,5; 1576,0;

6,4

9,4; 285,2

2,9

werapamil verapamil

45,0; 12,0

5,0

 

24,0; 2,4

werapamil i inne leki

verapamil and other drugs

300,0; 60,0; 315,0

3,5; b.m.*; 231,0

7,0; b.m.*; 210,0

 

b.m. - bardzo małe ilości

very small amounts

Omówienie wyników

Badania chemiczno-toksykologiczne dotyczyły siedemnastu mężczyzn, ośmiu kobiet, ośmiu dziewcząt, jednego chłopca a także dwojga dzieci. Dwadzieścia pięć osób z tej grupy zmarło w wyniku przyjęcia w celach samobójczych nadmiernej dawki jednego leku bądź mieszaniny kilku ksenobiotyków. Jedenaście osób z tej grupy spożyło leki w nadmiernej dawce w skojarzeniu z alkoholem etylowym. Jedna osoba zażyła omyłkowo propranolol, a w innym w wyniku pomyłki w aptece podano choremu propranolol zamiast proastminu. U trzech osób doszło do zgonu w wyniku interakcji przyjętych w dawce terapeutycznej leków z alkoholem (acebutolol w dwu przypadkach, propranolol jeden przypadek). W organizmie czterech osób, które zmarły w wyniku zmian chorobowych obok leków w dawkach terapeutycznych obserwowano obecność alkoholu. W dwóch przypadkach, w których zgon był następstwem samobójczego powieszenia oraz wykrwawienia po ugodzeniu nożem, wykryte w organiźmie leki stanowiły tło zdarzenia zakończonego śmiercią gwałtowną.

Obecność jednego leku w zbadanym materiale sekcyjnym obserwowano u dziewiętnastu osób, w siedmiu przypadkach stwierdzono dwa różne leki o podobnym działaniu, a w pozostałych przypadkach wykazano obecność mieszaniny leków, z których przynajmniej jeden należał do grupy o działaniu sercowo-naczyniowym.

Najczęściej w materiale sekcyjnym obecny był acebutolol (w 15 przypadkach) oraz propranolol i werapamil (po 9 przypadków). Leki te występowały w materiale biologicznym pojedynczo lub z innymi lekami o działaniu sercowo-naczyniowym lub lekami o innym działaniu. Były to głównie środki o działaniu nasennym z grupy pochodnych kwasu barbiturowego a także β-blokery.

Zastosowany tok postępowania analitycznego umożliwił ujawnienie i identyfikację wykrytych substancji tak w przypadku spożytych pojedynczo w nadmiernej dawce lub mieszaninie z innymi lekami, o podobnym lub różnym działaniu farmakologicznym.

W badaniach jakościowych ekstraktów biologicznych szczególnie przydatna okazała się metoda chromatografii cienkowarstwowej (TLC) zwłaszcza, że wiele z opracowywanych przypadków było nieukierunkowanych. Zastosowanie czułych testów ogólnych (Dragendorff’a, chlorobenzydynowy) pozwoliło na wykazanie obecności poszukiwanego ksenobiotyku. Użycie zaś wybiórczych testów na grupy i układy funkcyjne ujawniło w strukturze obecność układu pirydyny, naftoksypropanolu (reakcja Köeniga, odcz. Ehrlicha, odcz. Marquis’a). Reakcja Bratton-Marshala szczególnie była przydatna do wykrycia acebutololu i jego produktów przemiany metabolicznej.

Identyfikację wykrytych leków potwierdzono metodą HPLC z detekcją diodową i metodą spektrofotometrii w świetle ultrafioletowym. Obie te metody użyto do analizy ilościowej stwierdzonych w materiale biologicznym ksenobiotyków.

Stężenie najczęściej wykazanych leków w poszczególnych materiałach biologicznych zawarte było w bardzo szerokim zakresie. Najwyższą ich koncentrację obserwowano w większości przypadków w zawartości z żołądka, co wskazuje, że w momencie zgonu proces wchłaniania przyjętych w nadmiernej dawce leków nie został zakończony. Z tego względu w przypadkach podejmowanej analizy chemiczno-toksykologicznej materiału ze zwłok, zwłaszcza w przypadkach badań nieukierunkowanych, badanie zawartości żołądka pozwala na szybkie dokonanie prawidłowej diagnozy.

Piśmiennictwo:

1. Borkowki T., Metoda wyosabniania trucizn z materiału biologicznego, Arch. Med. Sąd. Krym. 1968, 18, 95-100. -2. Clarkes I. Isolation and identyfikation of drug, The Farmaceutical Press, London 1986. -3. Gertz Ch.: HPLC - Tips and Ricks, Great Britain, Alden Press, Oxford, 1990. -4. Janusz A., Kulikowska J., Sybirska H., Leki sercowo-naczyniowe w praktyce toksykologicznej Katedry i Zakładu Medycyny Sądowej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach, Arch. Med. Sąd. Krym., 1994, 2, 175-180. -5. Soja A., Kulikowska J., Albert M., Sybirska H. Badanie chemiczno-toksykologiczne materiału ze zwłok w przypadku zatrucia złożonego lekami nasercowymi: acebutolol i propranolol, Z zagadnień nauk sądowych 1996, 34, 72-78

 

Adres pierwszego autora:

Katedra Medycyny Sądowej

ul. Medyków 18

40-752 Katowice

 

 
designed by PixelThemes.com